Altre sorprese della genetica medica

La febbre mediterranea familiare (FMF), il deficit di mevalonato chinasi (MKD) e la sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) sono tre rare malattie genetiche — MKD e TRAPS rarissime, solo recentemente descritte e finora orfane di qualsiasi terapia — causate da mutazioni di tre geni coinvolti nella risposta infiammatoria. Le mutazioni molecolari, pur diverse, di queste tre malattie “auto-infiammatorie” causano tutte un’eccessiva produzione della citochina interleuchina-1 ed episodi febbrili ricorrenti, anche ogni due settimane e di durata variabile da pochi giorni nella FMF fino a diverse settimane nella TRAPS, accompagnati da violenti dolori muscolari. La febbre ricorrente può accompagnarsi a infiammazioni sistemiche (artriti, pleuriti, pericarditi, peritoniti) e rash cutanei e portare alla lunga a grave insufficienza renale con necessità di dialisi e trapianto di rene.
I risultati dello studio coordinato a Roma da Fabrizio De Benedetti (Link) sono stati straordinari in tutte le tre patologie: gli episodi febbrili sono diminuiti da 20/25 l’anno a 1,5 in media nella FMF (tra l’altro il sottotipo clinico resistente alla terapia usuale), da 15 a 1 nella MKD e da 10 a 1 nella TRAPS e i bambini hanno potuto tornare alla vita normale di tutti i bambini.

La febbre mediterranea familiare è diffusa in tutta l’area del Mediterraneo, soprattutto in Medio Oriente: le frequenze geniche più elevate sono state rilevate nell’Anatolia orientale. Come per il morbo di Cooley, è lecito chiedersi come sia stato possibile per la FMF persistere nelle popolazioni dove è tuttora diffusa e non essere eliminata dall’evoluzione darwiniana, considerata la sua pericolosità per la sopravvivenza.

La (molto probabile) chiave dell’arcano è sorprendente: nientemeno che la Yersinia pestis, il bacillo della peste, apocalittico flagello per secoli dell’Europa e dell’Asia.
Il particolare gene coinvolto nella FMF codifica per una proteina, chiamata “pirina”, implicata nella regolazione dell’infiammazione e dell’immunità innata e cruciale per proteggere dall’aggressione del bacillo della peste.

È stato identificato recentemente il meccanismo, mediato da alcuni fattori di virulenza di Yersinia pestis chiamati “Type III secretion systems” (T3SS), con il quale il patogeno inibisce la risposta infiammatoria di difesa dell’organismo (Ratner D et al, PLoS Pathog 2016; 12(12): e1006035).
Si pensa che la mutazione nel gene della FMF sia protettiva contro l’infezione perché i fattori di virulenza della Yersinia pestis non riescono a inattivare la pirina mutata, consentendo così alla reazione infiammatoria difensiva di attivarsi e contrastare l’infezione. Insomma, qualcosa di analogo alla protezione contro l’infezione malarica da parte dei geni alterati dell’emoglobina nella talassemia e nell’anemia falciforme.
 
Esiste qualche conferma pratica del vantaggio evolutivo goduto dai portatori della mutazione della pirina implicata nella FMF?
È un dato di fatto che, negli ultimi due millenni, le epidemie di peste sono state assenti o molto limitate in Turchia e in Medio Oriente. Al contrario, nelle zone in cui è molto ridotta la frequenza di portatori del gene alterato della pirina, Europa continentale e da noi il Nord Italia, i cavalieri dell’Apocalisse hanno cavalcato per più di mille anni la Xenopsylla cheopis o pulce del ratto orientale, il principale vettore della peste (nella figura in una scansione al microscopio elettronico).
Persino la prima delle grandi pandemie di peste della storia occidentale, la peste di Giustiniano — arrivata con i carichi di grano dall’Egitto intorno al 540 d.C. e responsabile dello sterminio di quasi metà della popolazione di Costantinopoli e in mezzo secolo di 25-100 milioni di morti in Europa e in Asia — sembra che risparmiò l’Anatolia e la Siria e la Mesopotamia settentrionali, che rimasero bizantine e cristiane ancora per mezzo millennio. Al contrario, ancora deboli un secolo dopo la terribile peste di Giustiniano e sommersi dall’aggressione musulmana, crollavano in Palestina, Egitto, Nord Africa, Spagna e Sicilia l’impero bizantino e la fede cristiana e scomparivano in Persia l’impero sassanide e la sua religione nazionale, lo zoroastrismo.
 
La FMF è soprattutto una malattia pediatrica. Quanti sono i pediatri italiani? Atlante Sanità, il database che comprende oltre 1,3 milioni di anagrafiche, conta 9.217 medici specializzati in pediatria e neonatologia, di cui 6.495 sono medici ospedalieri e 5.341 hanno un’attività privata.